儿童湿疹（特应性皮炎）是一种常见疾病。湿疹（特应性皮炎）患者通常有瘙痒皮疹、血IgE增高等。规范的保湿、皮肤外用激素抗炎等治疗后通常好转。但是，很少数的儿童病情严重，血IgE特别高，治疗反应不佳。这是怎么回事呢？
当常见病诊疗不满意时，可能需要想到罕见病
其实他们得的并非常见的湿疹。而是以IgE增高为主要特征的遗传性免疫缺陷综合征。它曾经被命名为“Job综合征”。这缘于《圣经》人物约伯的相关记述：“于是撒但就从耶和华面前退去，击打约伯，使他从脚掌到头顶都长满了毒疮”(约伯记，第2章第7节)。
后来发现本病伴有血清lgE水平升高，所以被命名为：高免疫球蛋白E-复发性感染综合征(hyperimmunoglobulin E, recurrent infection syndrome, HIES)。
目前认为，它是由Janus激酶-STAT信号通路(Janus activated kinase -signal transducer and activator of transcription, JAK-STAT)里的信号转导及转录激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)存在缺陷。所以也可以命名为STAT3缺陷病。
STAT3缺陷病有三个主要临床征象：
1，反复的（寒冷）皮肤脓肿；
2，反复的肺炎及其他部位感染；
3，高IgE（常常≥正常上限10倍）
很少数的IgE增高是罕见病所致
一，高IgE综合征常见吗？罕见疾病，确切的患病率不清楚。估计有10万之0.2～1。男女没有区别，非洲裔、亚裔及高加索族裔都有报道。
二，高IgE综合征的发病机制？JAK-STAT通路的缺陷导致T辅助细胞(T helper cell, Th)17的分化和功能受损。但现在还不清楚具体是如何同时引起发生易感染倾向、皮肤病、骨骼疾病及免疫疾病。
血清中IgE水平升高很可能是疾病的伴发异常，而非发病机制的核心。目前认为该病患者的干扰素-γ的生成或调节缺陷促使IgE水平升高。
三，高IgE综合征的症状与体征该病可以引起多系统病变：
1，皮肤：始于出生后的最初几周内，为丘疹脓疱性且常结痂的皮疹，始发于面部和头皮，并向躯干上部/肩部和臀部蔓延。该皮疹会进展为湿疹样、脓疱化且严重瘙痒的皮疹，类似于特应性皮炎。皮疹弥漫性分布，并可能产生苔藓样变。
脓疱等感染灶是「寒冷」样该病。一般的感染会引发局部皮肤温度增高，有温热感；但该类病人的皮肤感染灶的局部温度并不增高。
2，呼吸道感染：常有严重感染，但却不发热、感觉良好。
①慢性上气道感染伴持续和/或反复发作的鼻窦炎、化脓性中耳炎，以及乳突炎；
②肺部感染反复发作，并可危及生命；常并发支气管扩张、肺空洞/大泡、肺结节、支气管胸膜瘘等肺结构性病变。这种肺结构病变又易带来真菌、非结核性分枝杆菌等机会性感染。
3，易感染倾向：最常见金黄色葡萄球菌、白色假丝酵母菌、流感嗜血杆菌、A组和B组链球菌、革兰氏阴性病原体(如假单胞菌属)、其他真菌。
金黄色葡萄球菌：皮肤和肺部；
白色假丝酵母菌：口腔、阴道和指甲。
肺部最常见：金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌；
4，特殊面容：很有意思的是，该病患者之间的面容相似度超过了患者与家人之间的相似度；
最具特征性的表现是鼻翼增宽(宽鼻底)和鼻梁增宽。其他特征包括额头突出(前额隆起)、眼外眦距离增大及眼深凹。在婴儿时期，即可以观察到突出的前额、下唇和宽阔的鼻子；
患者面部和耳鼻的软组织显著增厚，使皮肤外观呈面团质地，常被称为“粗陋面容”；该特征在80%-100%的患者中明显，并且随年龄增长而愈加突出；往往出生时没有，2-5岁时开始软组织增厚，在青春期后尤为突出；
粗陋面容，摘自参考2
5，骨骼异常：骨骼、牙齿异常，并出现生长发育迟滞；
①常见乳牙滞留，导致形成双排齿；
②骨质疏松，易发生轻微骨折；
③脊柱侧凸；可见关节过度伸展。
6，淋巴瘤风险增加。
7，神经系统异常：脑部病变，导致认知技能、视觉-感知技能、工作记忆等相对较差；
8，血管异常：有先天性异常、获得性异常。动脉瘤、假性动脉瘤和血管炎。冠状动脉的异常包括纡曲、扩张及局部动脉瘤。这可能带来严重并发症，甚至死亡。
血管异常可能导致猝死
四，高IgE综合征的实验室改变最常见血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒细胞增多；
1，IgE：常处于1000U/mL～50000U/mL；但也有低于或高于者。血清IgE水平与疾病的严重程度无关。在婴儿期，患者的IgE水平可能极高。IgE的水平可能随着时间的推移保持稳定或下降，部分成年HIES患者的IgE水平可趋于正常。
2， 嗜酸性粒细胞计数：常在即将发生急性感染时升高。
3，其他：总IgG、IgM和IgA水平升高；补体正常；部分IgD增高等等。
五，高IgE综合征的诊断与鉴别诊断导致血IgE增高的病因有很多。因此，需要通过症状、体征和实验室检测，最终明确为STAT3突变所致。患者的临床特征越符合，则越可能是STAT3突变相关：
典型面容内部器官组织脓肿严重感染肺大泡指(趾)甲和皮肤黏膜假丝酵母菌病脊柱侧凸骨折医生在诊断时，需积极跟其他引起IgE增高的疾病鉴别。只有这样才能减少误诊和漏诊。
1，湿疹（特应性皮炎）：都有剧烈瘙痒、IgE增高。但特应性皮炎更容易有食物过敏；而高IgE综合征则常见有机会性感染、易见严重感染、器官脓肿；且有特殊面容、脊柱侧凸、骨折。
2，胞质分裂作用因子8（Dedicator of Cytokinesis number 8 ，DOCK8 ）缺陷：曾经有些医生把它归入高IgE综合征的另一类型。因为跟STAT3突变所致的临床特征很相似。如下临床特征可能有区别：
①DOCK8 缺陷者有肝损伤。且更常见恶性肿瘤、频繁上呼吸道感染、皮肤的病毒感染、更突出的嗜酸性粒细胞增多。它跟特应性皮炎很相似；且易有严重食物过敏。
②STAT3突变则更常见肺结构性病变、乳牙残存、微小创伤的骨折，相对不易有严重特应性皮炎、无严重食物过敏。且有其独有的：新生儿脓皮、特殊面容。
3，酪氨酸激酶2（Tyrosine kinase 2 gene ，TyK2)缺陷：TyK2是JAK激酶家族的成员。STAT3和TyK2的缺陷均导致Th17功能受损。因此TyK2缺陷也曾被归入高IgE综合征。但它似乎更少见，且临床特征也跟STAT3突变者有区别。TyK2缺陷也易有特应性皮炎，更常见皮肤的病毒感染。
4，葡萄糖磷酸变位酶3（Phosphoglucomutase 3，PGM3）缺陷：存在IgE升高、湿疹、反复呼吸道感染、肺炎、假丝酵母菌病和脓肿。它还带来骨髓衰竭、中性粒细胞数下降。但它没有特殊面容。
5，锌指纹341基因（ZNF341）异常：ZNF341基因编码了转录调节因子来调控STAT3表达。这是最新发现的引起高IgE的基因异常。其特征还不了解。
6，湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征(Wiskott-Aldrich syndrome, WAS）：WAS患者有血小板减少、血小板体积减小并可能出现瘀斑。除此之外，脓肿在WAS患者中不常见、也不会有特殊面容。
7，严重联合免疫缺陷病：这是一大类疾病的组合。它们有易感染，也可以IgE增高；如行流式细胞术通常显示T细胞数量明显减少。
高IgE综合征病人更易有肺大泡、特殊面容、骨骼异常等，摘自参考1
六，高IgE综合征的治疗目前并无高质量的前瞻性随机对照试验来支持我们的诊疗措施。更多是基于观察性数据和临床经验。
1，皮肤病：湿疹样皮炎的治疗与特应性皮炎的治疗相似。但不宜全身用激素、环孢素；皮肤外用钙调磷酸酶抑制剂及光照疗法。
2，预防性使用抗菌药物：预防性使用复方磺胺甲噁唑。它可有效预防皮肤葡萄球菌感染(包括脓肿)、鼻窦炎、中耳炎，还可能预防肺炎。这点跟跟慢性肉芽肿病患者相似。而预防性抗真菌方案可参看HIV患者。
3，感染的治疗：深部细菌性感染应采用全身性抗生素积极治疗，也可能需要外科手术引流，且临床医生应警惕发生骨髓炎。口服和外用抗真菌药物对慢性皮肤黏膜假丝酵母菌感染有效。
4，控制肺部并发症：大面积、持续的肺大泡可能需要采用肺段切除、甚至肺叶切除进行治疗。但该情况很少见。或许跟预防性抗菌治疗减少肺部并发症有关。
5，免疫调节治疗：重组人干扰素-γ治疗可能有益。但缺乏高质量的前瞻性随机对照试验支持。静脉用大量免疫球蛋白治疗的益处也不肯定，除非有免疫球蛋白或IgG亚型水平降低且对蛋白和/或多糖抗原的抗体反应下降。
6，针对骨骼的治疗：双磷酸盐可以改善骨密度，但尚不肯定是否减少骨折风险。补钙、维生素D也类似。
7，骨髓移植：可能改善患者的长期预后。但需要更高质量临床试验来协助判断。
七，生活上的注意事项减少感染风险是关键。因此减少去有感染性疾病高风险地区、勤快洗手、保证洁净的食物、饮水等有益。能否从疫苗接种里获益？这还不清楚。但通常建议避免接种减毒活疫苗。
参考资料：
1，Primary Immunodeficiency Diseases ：Definition, Diagnosis, and Management（第2版）
2，Uptodate临床顾问
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